KCNH6钾通道的发现，
“胰岛素分泌双开关”理论的提出
传统的胰岛素促泌剂通过与胰岛β细胞上ATP依赖钾通道（KATP通道）结合，使之关闭，从而促进内源性胰岛素分泌。因此，KATP通道在很长时间内被认为是胰岛素分泌的唯一开关。杨金奎教授团队经过十余年的研究发现了控制胰岛素分泌的另一开关——KCNH6钾通道。
KCNH6钾通道是如何发现的？
故事缘起于年，杨金奎教授接诊了一例特殊的糖尿病患者。该患者家族中四代人都有糖尿病，均表现为幼年期的低血糖及成年后的高血糖。更令人惊讶的是，在这60余人的大家庭中，糖尿病患者人数竟高达25例！这激发了杨金奎教授的思考和探究。通过对这一特殊糖尿病家族进行基因分析，杨金奎教授团队发现该家族存在KCNH6钾通道基因突变。为了证实KCNH6钾通道基因突变是否和糖尿病相关，研究者们进行了一系列动物实验，验证了科学假设：Kcnh6基因敲除或Kcnh6基因点突变小鼠的糖尿病表型特征与该家系糖尿病患者一致——均为幼年期的低血糖及成年后的高血糖。KCNH6钾通道如何影响胰岛素分泌？
团队进一步实验发现，新生Kcnh6基因敲除小鼠胰岛细胞内钙浓度增加，伴胰岛素分泌增加；成年Kcnh6基因敲除小鼠胰岛细胞内钙浓度升高，伴胰岛素分泌减少，同时发现存在明显的胰岛β细胞凋亡。换言之，KCNH6钾通道功能障碍导致钙离子内流，短期促进胰岛素分泌，引发低血糖；但长期则导致胰岛β细胞凋亡，引发糖尿病（见下图）。由此，杨金奎教授团队发现了一个全新的、独立于传统胰岛素促泌剂作用的KATP通道的途径——KCNH6钾通道。该研究成果已于年12月发表在《细胞》杂志子刊CellReports上[1]。他们也因此提出了“胰岛素分泌双开关”理论，并将KCNH6钾通道作为糖尿病新药靶点进行药物筛选[2]，进行了系列研究。*连素和KCNH6钾通道
*连素又称小檗碱（BBR），是人们利用现代医药提炼技术从中药*连中分离出来的一种生物碱。*连是一味经典的中药，千百年来一直被中医用于治疗糖尿病，《本草纲目》中就有关于*连治疗消渴病的记录。杨金奎教授团队对于BBR的降糖作用机制进行了长期、深入、系统的研究，一步步地证实BBR具有高糖依赖的促胰岛素分泌作用，其作用通过抑制KCNH6钾通道而实现。BBR具有高糖依赖的促胰岛素分泌作用
在离体胰岛细胞实验中，研究者发现，在2.8mmol/L的低糖水平时，BBR对于胰岛细胞无促胰岛素分泌作用；在25mmol/L的高糖水平时，BBR具有显著的促胰岛素分泌作用，且该作用呈现剂量依赖效果（下图c）。高糖情况下，BBR组胰岛素第一分泌时相和第二分泌时相的AUG均显著高于对照组（下图d）。研究者还发现，对于预先用格列本脲（KATP通道抑制剂）处理过的胰岛细胞，BBR的促胰岛素分泌作用未受影响（下图f），提示BBR的作用位点不在KATP通道。在高糖灌注情况下，BBR干预2小时后加用30mmol/L的KCl可促进胰岛素分泌大幅增加（下图e），而使用钙离子拮抗剂可以阻断BBR的促胰岛素分泌作用（下图g）。这提示，BBR的分子机制和钾离子及钙离子相关。BBR的促胰岛素分泌作用是否有可能和KCNH6钾通道相关呢？BBR的促胰岛素分泌作用通过KCNH6钾通道实现
研究者对比了BBR对野生型糖尿病小鼠和Kcnh6基因敲除糖尿病小鼠胰岛素分泌的影响，发现BBR可以显著增加野生型小鼠的胰岛素分泌，改善血糖代谢，但不增加Kcnh6基因敲除糖尿病小鼠的胰岛素分泌，对血糖无明显改善（见下图）。研究结果证实了BBR对糖尿病小鼠的促胰岛素分泌作用通过KCNH6钾通道实现。那么，BBR是如何影响KCNH6钾通道的呢？BBR对KCNH6钾通道的具体作用机制
研究者使用高效能亲和磁珠，发现BBR可以特异性结合KCNH6蛋白。进一步研究发现，BBR通过加速通道失活来抑制KCNH6钾通道，进一步抑制通道电流，使得细胞动作电位时相延长，促使内源性胰岛素分泌。BBR对人体胰岛素分泌的影响
离体细胞和动物实验证实了BBR具有完全不同于传统胰岛素促泌剂的全新作用机制——通过KCNH6钾通道发挥高糖依赖的促胰岛素分泌作用。为了评估BBR对人体胰岛素分泌的影响，研究团队招募了15例健康男性，使用高糖钳夹技术进行了一项随机、双盲、交叉、安慰剂对照的I期临床试验。所有受试者在BBR或安慰剂给药后1小时进行血糖钳夹试验，控制血糖水平在空腹血糖增加6.9mmol/L（约12mmol/L），经过14天洗脱期后进行第二次交叉试验（具体流程见下图a）。研究结果
试验期间BBR和对照组之间血糖水平类似（下图b）。
高糖钳夹时，人体血浆胰岛素和C肽呈现双相分泌的特点，早相峰值在5分钟内迅速出现，快速回落，然后缓慢持续增加直到分钟时研究结束（下图c、g）。
BBR组总胰岛素分泌AUG和第二阶段胰岛素分泌AUG比对照组增加约40%（下图d、f）。
BBR组总C肽分泌AUG和第二阶段C肽分泌AUG显著高于对照组（下图h、g）。
BBR组第一阶段胰岛素和C肽分泌的AUG也高于对照组，但未达到统计学差异。值得注意的是，BBR对于空腹血糖、空腹胰岛素或空腹C肽水平无明显影响，和对照组类似。这提示，BBR在低血糖水平时对胰岛素和C肽的分泌无影响。
所有受试者BBR耐受性良好，没有观察到副作用。
研究结论
在人体中，BBR显著增加高血糖状态下的胰岛素分泌，但不影响正常血糖水平的胰岛素分泌。
研究意义
该研究具有重大意义！BBR显示了有别于传统胰岛素促泌剂的全新独特机制，未来可能开发出一类全新的降糖药物。尤其令人鼓舞的是，BBR的促胰岛素作用是高血糖依赖的，大大降低了低血糖风险。而传统的胰岛素促泌剂，如磺脲类和格列奈类，其促胰岛素分泌作用独立于血糖之外，低血糖是降糖治疗过程中无法跨越的障碍。因此，该药物进一步的临床研究结果非常值得期待！参考文献：1.YangJK,LuJ,YuanSS,etal.FromHyper-toHypoinsulinemiaandDiabetes:EffectofKCNH6onInsulinSecretion.CellRep.;25(13):-.e6.doi:10./j.celrep..12.2.Zhao,MM.,Lu,J.,Li,S.etal.BerberineisaninsulinsecretagoguetargetingtheKCNH6potassiumchannel.NatCommun12,().